，亲统大军10余万南征荆州，欲吞并江南、统一天下。徐晃随曹操出征，攻中庐、临沮、宜城地，又与满宠在汉津征讨关羽。后曹操在赤壁之战中为孙刘联军所败，曹操留徐晃与征南将军曹仁共守江陵，折冲将军乐进守襄阳，引军北还。同年，徐晃还与曹仁在江陵共同抗击吴将周瑜的进攻。

建安十五年(210年)，徐晃随夏侯渊去太原平叛，攻克大陵，斩其首领商曜，并屠太原城。

建安十六年(211年)，以马超、韩遂为首的十部联军，聚集10余万人马，据守潼关抗曹(参见渭南之战)。曹操发兵进取关中，徐晃奉命屯守汾阴，以镇抚河东。曹操至潼关后，遇到关中马超阻击，不得前进。曹操问计于徐晃，徐晃说：“公盛兵于此，而贼不复别守蒲阪(今山西永济县西蒲州镇)，知其无谋也。今假臣精兵蒲渡坂津(即蒲阪西的黄河渡口)，为军先置，以截其里，贼可擒也”(《三国志·魏书·徐晃传》)。曹操至同意此举，并派徐晃、朱灵率4000精兵从蒲坂津(今山西永济、陕西大荔朝邑之间黄河渡口)乘虚渡过黄河。阵地尚未建成，贼人梁兴夜间率步骑五千余人攻徐晃，徐晃将其击走，随即建立了桥头阵地。闰八月，曹军从此渡河。九月，曹操又采纳谋士贾诩的计谋，离间马超和韩遂，最终大破关中军，斩成宜、李堪等。马超、韩遂逃往凉州(今甘肃及宁夏**自治区等地)。

建安十七年(212年)，曹操派徐晃与夏侯渊平隃麋，和曹操会师于安定。曹操还邺后，又派徐晃与夏侯渊平鄜(今陕西省延安地区)、夏阳余贼，斩杀梁兴，降三千余户。

建安二十年(215年)七月，徐晃随曹操征讨张鲁，徐晃因功升为平寇将军。不久，解将军张顺之围，击陈福等三十余屯，皆破之。同月，曹操回邺，任夏侯渊为都护将军，率徐晃与张郃驻守阳平关(今陕西勉县西)，以拒刘备，自己返回邺城。建安二十三年(218年)，刘备进攻汉中(治南郑，今陕西汉中，参见汉中之战)。四月，蜀军进至阳平关。夏侯渊、张郃、徐晃等率军阻击。刘备派部将陈式等十余营袭击马鸣阁(今四川广元北)，企图切断曹军后方通道，被徐晃击败，蜀军自投山谷，死者甚多。曹操闻后，甚喜，给了徐晃指挥军队的符节，并下令说：“此阁道，汉中之险要咽喉也。刘备欲断绝外内，以取汉中。将军一举，克夺贼计，善之善者也”(《三国志·魏书·徐晃传》)。

建安二十四年(219年)六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的蜀前将军关羽，抓住战机，留南郡(治江陵，今湖北江陵)太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安(今湖北公安西北)，自率主力北攻荆襄(魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今湖北襄樊，参见樊城之战)。

时魏征南将军曹仁驻樊城(今湖北襄樊)，将军吕常驻襄阳，右将军于禁及立义将军庞德屯樊城北。徐晃(时为平寇将军)屯宛(今河南南阳市)，为为襄、樊之后备军。八月，大雨，汉水暴涨，于禁七军均被水淹，在关羽水军猛攻下，于禁被迫投降，庞德力战被俘杀。关羽乘胜围攻樊城，并以一部兵力包围襄阳。此际，魏荆州刺史胡修、南乡(治南乡，今河南淅川东南)太守傅方，均降于关羽，陆浑(今河南嵩县东北)人孙狼等，亦杀官起兵，响应关羽。关羽声势一时“威震华夏”(《三国志·魏书·关羽传》)。曹操感到威胁，一度准备迁都，的被丞相司马司马懿及曹椽蒋济力谏而止。时徐晃所部多为新兵，难以与关羽争锋。

后曹操采纳了司马懿利用矛盾破坏孙、刘联盟，以坐收渔翁之利的策略，派使者去见孙权。同时指令徐晃率军援救曹仁。徐晃进至阳陵陂(樊城北)，曹操派将军徐商、吕建传令：“须兵马集至，乃俱前(即必须待后续援军会齐后方可进击)”(《三国志·魏书·徐晃传》)。时关羽前部屯偃城(樊城北约五里)，徐晃佯筑长堑，示以将切断蜀军后路。蜀军惧被围，烧营撤走，徐晃军进据偃城，两面连营，渐向围城蜀军逼近，徐晃军营距关羽所围仅三丈，作地道及箭飞书与仁，消息数通。

此时曹操使者返回洛阳，带来孙权密信，说即派兵西上袭击关羽，但请保密，以防关羽得知有备。曹操采纳董昭意见，故意泄漏信中内容。曹操令徐晃用箭将孙权密信内容，分别射入樊城及关羽营中。被围魏军得信后，士气倍增，防守更坚；关羽得信后，则进退两难。此时，曹操为了解救樊城、襄阳，已率主力由洛阳进抵摩